Тиодипин

Нимодипин

Тиодипин

Активные вещества, Блокаторы кальциевых каналов, Корректоры нарушений мозгового кровообращения

Рецепт

Rр.: Tab.Nimodipini 0,03 № 20
D.S.по 1 таб. 4 рд.

Рецептурный бланк 107-1/у

Фармакологічні властивості

Фармакологическое действие — вазодилатирующее, нейропротективное, антиагрегационное. Специфически связывается с расположенными на клеточных мембранах рецепторами, регулирующими функцию кальциевых каналов L-типа.

Тормозит медленный ток ионов кальция в фазу деполяризации, уменьшает содержание кальция в клетках; расслабляет гладкие мышцы резистивных сосудов (артерий и артериол) и расширяет их. Преимущественно влияет на сосуды головного мозга, нормализует мозговое кровоснабжение, увеличивает толерантность нейронов к ишемии. Оказывает нейропротективное действие, стабилизирует функции нервных клеток.

У пациентов с острым нарушением мозгового кровообращения улучшает перфузию поврежденных и ишемизированных участков мозга. Внутривенное введение в начальной фазе инсульта сопровождается уменьшением числа осложнений и летальности. Снижает частоту и тяжесть ишемических нарушений после субарахноидального кровоизлияния в результате разрыва врожденной внутричерепной аневризмы.

Улучшает мозговой кровоток у больных с гипертоническим кризом, ослабляет возрастную (при старении) неврологическую симптоматику в т.ч. нарушение памяти, эмоциональную лабильность, уменьшение инициативы. Эффективен в профилактике (120 мг/сут) и лечении мигрени и мигренеподобной головной боли сосудистого генеза. Уменьшает ОПСС и системное АД (может вызывать рефлекторную тахикардию).

Вызывает дилатацию коронарных сосудов, что приводит к усилению кровотока и повышению оксигенации миокарда. Не подавляет синусно-предсердный или предсердно-желудочковый узел, обладает незначительным отрицательным инотропным эффектом. Быстро всасывается из ЖКТ. Cmax достигается через 1 ч после приема внутрь и через 3 мин при в/в введении.

В связи с эффектом «первого прохождения» через печень биодоступность составляет около 13% (у пациентов с субарахноидальным кровоизлиянием — до 16 %). Связывается с белками плазмы до 95%. T1/2 составляет 8–9 ч (увеличивается при заболеваниях почек и выраженной печеночной недостаточности). Биотрансформируется в печени с образованием неактивных метаболитов.

Выводится с фекалиями в виде метаболитов (более 99%) и в неизмененном виде с мочой (менее 1%).

Нимодипин и его метаболиты обнаруживаются в молоке крыс в концентрациях, значительно превышающих плазменные.

Результаты изучения хронической токсичности показали, что введение 180 мг/кг/сут крысам в течение 2 лет и до 6,25 мг/кг/сут собакам в течение 1 года не приводит к развитию токсических эффектов. Не обладает мутагенными свойствами (в тесте Эймса, микроядерном тесте и тесте доминантных леталей получены отрицательные результаты).

При введении мышам в течение 91 нед признаков канцерогенности не выявлено, но установлено сокращение ожидаемой продолжительности жизни. В экспериментах на гималайских кроликах тератогенное действие (остановка развития плода) проявлялось при введении в дозах 1 и 10 (но не 3) мг/кг/сут с 6 по 18-й день беременности. У крыс при введении с 6 по 15-й день беременности в дозе 100 мг/кг/сут отмечены признаки эмбрио- и фетотоксичности, в т. ч. остановка роста и повышение частоты резорбции эмбриона/плода; при дозе 30 мг/кг/сут прекращал развитие плода и вызывал выкидыши.

Спосіб застосування

Нимодипин назначают сразу после наступления острой ишемии (субархноидальной геморрагии /кровоизлияния под оболочки мозга/) и продолжают лечение в течение 5-14 дней. В первые 2 ч взрослым вводят внутривенно (в виде медленной инфузии) по 0,001 г (1 мг) нимодипина (5 мл 0,02% раствора) 2 раза в час.

Через 2 ч увеличивают дозу до 2 мг (10 мл) в 1 ч (около 30 мкг/кг в час), следя за гемодинамикой, чтобы избежать слишком резкого снижения артериального давления. Для введения (желательно с помощью перфузионного насоса) раствор разводят в изотоническом растворе натрия хлорида или 5% растворе глюкозы.

Профилактически назначают внутрь в виде таблеток (по 30 мг) — каждые 4 ч по 2 таблетки (всего 360 мг в сутки). Принимают с 4-го дня геморрагии (кровоизлияния в мозг) в течение 21 дня. Больным с массой тела менее 70 кг и лабильным (часто меняющимся) артериальным давлением препарат следует вводить, начиная с уменьшенных доз (0,5 мг в час).

Внутрь, натощак (таблетки не разжевывают), с небольшим количеством жидкости, в/в капельно, интрацистернально.

Острая церебральная ишемия: по 30 мг 4 раза в сутки в течение 1 мес (не более).

Показання

— Цереброваскулярная недостаточность (в т.ч. острая ишемия мозга, снижение памяти и способности к концентрации внимания, лабильность настроения).
— Лечение остаточных явлений нарушения мозгового кровообращения и состояний после операции по поводу субарахноидального кровоизлияния.

Протипоказання

— тяжелая артериальная гипертензия — беременность, лактация.

— повышенная чувствительность к нимодипину.

— Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение АД, брадикардия, приливы, возникновение или усугубление имеющейся сердечной недостаточности, экстрасистолия, стенокардия (вплоть до развития инфаркта миокарда, особенно у больных с тяжелым обструктивным поражением коронарных артерий), аритмии (в т.ч.

кратковременное трепетание желудочков, аритмия типа «пируэт»); редко — чрезмерное снижение АД, тахикардия, транзиторное нарушение зрения.

— Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диарея, дискомфорт в ЖКТ, диспептические симптомы, транзиторное повышение активности трансаминаз, ГГТ и ЩФ в плазме крови, гиперплазия десен (кровоточивость, болезненность, отечность), запор, сухость во рту, повышение аппетита.

— Со стороны ЦНС: головокружение, головная боль, астения, экстрапирамидные нарушения, симптомы возбуждения ЦНС (бессонница, повышенная психомоторная активность, возбуждение, агрессивность), депрессия, утомляемость, сонливость. — Со стороны дыхательной системы: затруднение дыхания, кашель, отек легких, стридорозное дыхание.

— Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения, агранулоцитоз. — Аллергические реакции: редко — кожная сыпь.

— Прочие: болезненность и отечность суставов, усиление потоотделения, снижение функции почек (повышение концентрации мочевины, гиперкреатининемия), галакторея, повышение массы тела, отечность стоп и голеней.

Лікарська форма

Таблетки по 0,03 г (30 мг) в упаковке по 20; 50 или 100 штук; 0,02% раствор во флаконах или полиэтиленовых (не поливинилхлоридньгх во избежание взаимодействия) упаковках по 50 мл (всего 10 мг) для инфузий.

Ця інформація виявилася корисною?

Дякуємо за ваш відгук!

Противоопухолевые препараты — Тиодипин

Тиодипин

Подробности Категория: Архивы

ТИОДИПИН — THIODIPINUM
  Тиодипин был впервые синтезирован в СССР.

Он относится к соединениям группы этилениминов, противоопухолевое действие которых определяют не только количество и размещения в молекуле высокореакционноспособных этилениминных групп, но и природа их носителя.

Препарат был создан на основе 1,4-пиперазиндитиофосфорной кислоты и содержит в составе 4 этилениминные группы. Тиодипин является тиоаналогом дипина и очень незначительно отличается от последнего.

Отличие его от близкого по структуре дипина заключается в том, что последний синтезирован на основе 1,4-пиперазиндифосфорной кислоты, а у двух атомов фосфора кислород заменен на серу. Важной особенностью тиодипина является его антибластическая эффективность при приеме внутрь.

По химическому строению тиодипин представляет собой тетраэтиленамид 1,4:пиперазиндитиофосфорной кислоты. Это белый кристаллический порошок, практически нерастворимый в воде, спирте и ацетоне, растворим в хлороформе.    

Фармакологические свойства и противоопухолевое действие.

Столь незначительные изменения в структуре препарата изменили спектр его антибластической активности и снизили его токсичность в 3—4 раза по сравнению с дипином. Для тиодипина характерны медленное нарастание интоксикации и гибель животных в отдаленные сроки (через 3—6 сут и более) после его применения в летальной дозе.

Под действием тиодипина постепенно усиливаются вялость, общее истощение, снижается аппетит, животные теряют в весе, возникает стойкая прогрессирующая лейкопения, конъюнктивит, диарея. При этом наиболее чувствительны интенсивно пролиферирующие ткани, кроветворная система и слизистая пищеварительного тракта.

В периферической крови отмечается панцитопения, а также выраженная аплазия миелоидной, лимфоидной и эритропоэтической тканей костного мозга.

Морфологически в слизистых тонкого и толстого кишечника обнаруживаются некротические и дистрофические изменения геморрагического характера, кроме того, происходят дегенеративные нарушения в печени, почках, атрофия лимфоидной ткани в тимусе, лимфатических узлах и селезенке.

Тиодипин проявляет активность не только при парентеральном, но и при пероральном введении, при этом действие на кроветворную систему слабее. Он приводит к полному рассасыванию саркомы Йенсена у крыс. Высокий эффект препарат проявляет при саркоме 45 крыс и саркоме М-49 мышей, тормозя рост опухолей на 80—95 % и вызывая у части животных их рассасывание.

Морфологически в ткани опухолей обнаруживаются выраженные регрессивные изменения в ядре и цитоплазме опухолевых элементов с замещением погибших клеток соединительной тканью. По степени действия на другие солидные перевивные опухоли, (саркома 180, саркома АК, саркома М-1, саркома 536) тиодипин несколько уступает дипину, тормозя их рост на 50—75 %.

Очень слабое противоопухолевое действие отмечено при солидном варианте опухоли Эрлиха. В то же время он проявляет высокую активность при лимфолейкозе Л-IV мышей и способствует более медленному нарастанию в крови незрелых форм лейкоцитов, увеличивая при этом продолжительность жизни животных.

Широта терапевтического действия препарата не очень высока, и на чувствительных моделях опухолей химиотерапевтический индекс составляет 2—3,6. При уменьшении дозы препарата отмечается ослабление антибластической активности. Наилучший терапевтический эффект, как правило, можно получить, применяя тиодипин в высоких дозах, приближающихся к МПД.

Для него характерна высокая кумуляция токсического действия (индекс кумуляции токсичности 75 %), хотя тиодипин очень быстро разрушается и выводится из организма. Наиболее частым побочным действием препарата в МПД или в терапевтических дозах является лейкопения.

У здоровых животных при пятикратном внутрибрюшинном введении тиодипина в курсовой дозе 120 мг/кг уже в первые дни отмечается значительное снижение общего содержания лейкоцитов, которое достигает максимума на 4—5-е сутки и сопровождается резким (на 75—80 %) уменьшением абсолютного количества как лимфоцитов, так и гранулоцитов.

Вначале миелоидный и лимфоидный ростки кроветворения угнетаются одинаково. Однако через неделю число гранулоцитов начинает возрастать, тогда как количество лимфоцитов держится на низком уровне до 3 недель. К этому сроку происходит также восстановление картины белой крови.

По сравнению с дипином отмечаются более стойкая и длительная лейкопения и более медленное восстановление содержания гранулоцитов крови. После перорального применения тиодипина лейкопения у животных не столь значительна. Обычно на 2—3-и сутки после окончания введения препарата в дозах 120 и 200 мг/кг наблюдается лишь незначительное кратковременное уменьшение числа лейкоцитов (на 30— 40 %) Позднее наступает лейкоцитоз — увеличение числа лейкоцитов вдвое. При этом кривая изменения числа лимфоцитов почти полностью совпадает с таковой лейкоцитов. гранулоцитов изменяется в зависимости от дозы препарата: при дозе 120 мг/кг — гранулоцитопения, а при дозе 200 мг/кг — гранулоцитоз. Красная кровь не претерпевает существенных изменений. В МПД тиодипин вызывает атрофию фолликулов селезенки и коркового слоя вилочковой железы с уменьшением размеров ее долек.

Препарат влияет на процесс гемокоагуляции, проявляя тенденцию к повышению свертываемости крови за счет ускорения фаз образования активного тромбопластина тромбина и фибрина. При этом отмечается ингибирование фибринолитической активности крови.

Фармакокинетика и метаболизм.

Тиодипин в организме быстро превращается в дипин вследствие окислительного десульфирования. Доказательством этого является выявление метаболита 82Р-тиодипина — соединения, которое по величине Rf в точности соответствует 82Р-динину. Вторым путем метаболизма является превращение образовавшегося дипина.

Распределение в организме тиодипина, меченного по фосфору, зависит от способа его применения.

При пероральном введении отмечаются чрезвычайно низкая всасываемость его в пищеварительном тракте, быстрое выведение с фекалиями и как следствие — чрезвычайно низкое содержание в органах и тканях, за исключением желудка и кишечника.

После однократного перорального применения 32Р-тиодипина у животных с саркомой 45 в течение первых суток происходит постепенное нарастание радиоактивности крови от 0,04 до 0,1 %, печени — от 0,6 до 3, почек — от 0,2 до 0,5, кости — от 0,2 до 2,2 % введенной радиоактивности.

Сравнительно высокое содержание изотопа определяется в опухолевой ткани — 1,5 —1,6 % за сутки. В дальнейшем радиоактивность снижается и через 3 сут не определяется. 32Р-тиодипин довольно быстро выводится из организма главным образом через пищеварительный тракт. Уже за сутки из кишечника выделяется около 70—90 % радиоактивной метки и лишь 6 % ее выводится с мочой.

При использовании препарата, меченного по сере (35S-тиодипина), содержание изотопа в органах на 2—3 порядка ниже, чем при введении 32Р-тиодипина. Изменяется также путь выведения метки: 32P-тиодипин и его меченые метаболиты примерно в равных количествах выводятся с мочой и калом тогда как основная часть 32Р-тиодипина выводится с калом.

Механизм действия.

Характерным свойством тиодипина, как и других содержащих этилениминные циклы веществ, является способность к алкилированию различных нуклеофильных групп белков и нуклеиновых кислот. Важную роль в обменных процессах белковой молекулы играет наличие у препарата пиперазинового цикла. Тиодипин в организме может выступать как окислитель с последующей инактивацией энзимов.

Показания к применению. Тиодипин применяют при лейкемических формах хронического лимфолейкоза, а иногда — и хронического миелолейкоза, при лимфогранулематозе у детей, а также в случаях наличия забрюшинных и легочных метастазов у больных после хирургического удаления первичного очага гипернефроидного рака.

Способ применения и дозы.

Тиодипин принимают перорально в виде таблеток. Взрослым назначают от 0,005 до 0,05 г (5—50 мг) в сутки в 1—3 приема. Общая курсовая доза для взрослых может быть доведена до 0,5—0,75 г (500—750 мг). Детям препарат назначают, начиная с 0,1 мг/кг массы тела, а при хорошей переносимости увеличивают дозу до 0,5 мг/кг в сутки (в 3—4 приема).

Побочное действие

Тиодипин — относительно малотоксичный препарат и обычно хорошо переносится больными. В редких случаях возможны потеря аппетита, тошнота, рвота, которые самопроизвольно проходят после уменьшения дозы препарата или его отмены. При повышенной чувствительности или при передозировке у больных могут возникать отсроченные лейко- и тромбоцитопения.

Противопоказания.

Тиодипин не рекомендуется применять при лейкопенических и сублейкемических формах хронического лимфолейкоза, медленно протекающем хроническом лимфолейкозе, в сравнительно раннем периоде болезни при относительно удовлетворительном состоянии больного, а также выраженных сопутствующих заболеваниях печени и почек с отчетливо выраженным нарушением их функций. Препарат противопоказан при тромбоцито-, лейкопении и тяжелой анемии.

Форма выпуска и хранение.

Тиодипин выпускают в таблетках по 0,005 г (5 мг) и 0,01 г (1C мг). В упаковке по 25 шт. Препарат хранят в прохладном, сухом, защищенном от света месте по списку А. Rp.: Thiodipini 0,005 D. t. d. № 25 in tabul. S. По 1 таблетке 3 раза в день после еды. Rp.: Thiodipini 0,01 D. t. d. № 25 in tabul.

S. По 1 таблетке 3 раза в день после еды.

Знай об организме
Добавить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: