Раствор гидролизина

Глутаровая ацидурия

Раствор гидролизина

Глутаровая ацидурия — это аутосомно-рецессивное заболевание, которое возникает при нарушении обмена аминокислот, жирных кислот и вызывается мутациями нескольких генов.

Патология проявляется мышечной дистонией, гиперкинезами и другими неврологическими нарушениями в сочетании с тяжелыми расстройствами метаболического статуса, поражением внутренних органов.

Диагностика глутаровой ацидурии требует проведения биохимических, молекулярно-генетических исследований, а также компьютерной томографии головного мозга. Лечение включает пожизненную диетотерапию, применение левокарнитина и рибофлавина, инфузионную терапию для купирования кризов.

Глутаровая ацидурия (ГА) — редкое заболевание, которое встречается в среднем 1 раз на 200000 новорожденных, причем в странах Западной Европы частота патологии намного выше — около 1 случая на 50000 младенцев.

В медицинской литературе описано 400 подтвержденных случаев болезни.

Заболевание не имеет патогномоничных клинических проявлений, зачастую протекает под маской других неврологических или метаболических расстройств, что обуславливает трудности своевременной диагностики и лечения.

Глутаровая ацидурия

Болезнь относится к генетическим патологиями. В зависимости от локализации генной мутации выделяют 2 варианта глутаровой ацидурии.

При 1-м типе наблюдается дефект гена GCDH, который кодирует фермент глутарил-KoA-дегидрогеназу (локус 19р13.2).

Из более чем 200 вариантов мутации наиболее частой является R402W, выявляемая у 12-40% пациентов, проживающих в Европе. Также существуют мутации, типичные для отдельных энтических групп и изолятов.

У больных 2-м типом патологии выявляются повреждения генов ETFA, ET, ETFDH, размещенных соответственно в локусах 15q23-q25, 19q13.3-q13.4, 4q32- q35.

Каждый из этих генов отвечает за кодирование отдельных субъединиц электроно-транспортного флавопротеина, при повреждении которых наступает множественная недостаточность ацил-КоА дегидрогеназ жирных кислот (MADD).

Риск развития патологий у ребенка, если оба родители являются носителями мутантных генов, составляет 25% независимо от пола.

Патологические изменения вызваны нарушениями обмена лизина, гидролизина и триптофана, обусловленными недостаточностью определенных ферментов метаболического цикла. В результате блокирования биохимических реакций в организме происходит накопление токсических метаболитов — глутаровой и 3-ОН-глутаровой кислоты. При 2 типе ГА дополнительно нарушается обмен жирных кислот.

При заболевании в основном поражается нервная система, что связано с избирательной нейротоксичностью глутаровой кислоты, ее производных. Также глутарат угнетает активность декарбоксилазы глутаминовой кислоты, снижает уровень ГАМК в коре головного мозга и в цереброспинальной жидкости. У больных часто поражаются печень, сердечная мышка, почки.

Клинические призраки появляются в раннем детском возрасте (до 3-х лет), пик манифестации приходится на период 6-18 месяцев.

Обычно развернутая картина возникает под действием триггеров: респираторных инфекций, травм, операций.

По течению болезнь подразделяется на два варианта: острый («энцефалитоподобный»), составляющий до 75% случаев, и подострый (доброкачественный), на который приходятся оставшиеся 25%.

Острый вариант ГА дебютирует с макроцефалии, проявляющейся в первые месяцы жизни. Затем под влиянием провоцирующих факторов внезапно ухудшается состояние: открывается неукротимая рвота, диарея, начинаются судорожные приступы. Мышечный тонус резко снижается, отмечается диффузная ригидность мускулатуры. Как правило, происходит угнетение сознания вплоть до сопора и комы.

Доброкачественный вариант глутаровой ацидурии манифестирует задержкой психомоторного развития детей первого года жизни. В дальнейшем ребенок утрачивает ранее приобретенные навыки, у него наблюдаются грубые расстройства ходьбы, письма, устной речи, что обусловлено дистоническими гиперкинезами. Также у больного могут быть эпизоды профузного потоотделения, длительная лихорадка неясного генеза.

Глутаровая ацидурия II типа

Представлена 3-мя клиническими формами. При неонатальной форме с врожденными аномалиями признаки проявляются уже с рождения.

У младенцев выявляются множественные лицевые дизморфии (гипертелоризм, гипоплазия по средней линии, низко посаженные уши), дефекты передней брюшной стенки, у мальчиков — гипоспадия.

В считанные дни нарастает метаболический ацидоз, сопровождающийся мышечной гипотонией, гепатомегалией, нефромегалией.

Второй вариант ГА II типа — неонатальная форма без врожденных пороков развития. Она манифестирует в периоде новорожденности, характеризуется тяжелым ацидозом, некетотической гипогликемией, по симптомам напоминает предыдущую форму заболевания. Отличительная черта — вовлечение в процесс миокарда, что проявляется тяжелой кардиомиопатией, аритмией, сердечной недостаточностью.

Также при глутаровой ацидурии II возможна форма с поздним дебютом, которую называют этилмалоновой/адипиновой ацидемией. Клиническая симптоматика возникает в дошкольном или школьном возрасте, крайне редко — у взрослых людей. Характеризуется приступами рвоты, гипогликемии, метаболического ацидоза. Больные страдают от сильных мышечных болей, слабости мускулатуры, миопатического синдрома.

Энцефалитоподобные кризы приводят к поражению церебральных базальных ядер, поэтому после их купирования пациентов беспокоят различные гиперкинезы, мышечная дистония.

Чем больше приступов переносит больной, тем грубее неврологический дефицит. В первые сутки криза возможен отек мозга, летальный исход.

К отдаленным последствиям глутаровой ацидурии относят хронический аспирационный синдром, гипотрофию, подвывихи суставов.

В 10-30% случаев на первом году жизни наблюдаются субдуральные кровоизлияния, которые напоминают синдром «тряски младенца», что требует дифференциальной диагностики.

Зачастую встречаются офтальмологические осложнения: офтальмопарез, кровоизлияния в сетчатку, косоглазие.

При отсутствии лечения пациенты умирают в первом десятилетии жизни на фоне метаболического криза или Рейе-подобного синдрома.

Пациенту с подозрением на развитие глутаровой ацидурии показано обследование у педиатра, невролога, генетика. При осмотре учитываются типичные клинические признаки болезни, время и очередность их появления, семейный анамнез. Для подтверждения ГА требуется расширенная диагностика с применением различных лабораторно-инструментальных методов, основными из которых являются:

  • Биохимический анализ. В крови и моче наблюдается повышенный уровень органических кислот, ацилкарнитина, при этом показатель глутаровой кислоты превышает норму в 10 и более раз. Для уточнения диагноза определяется активности глутарил-КоА дегидрогеназы в лейкоцитах, фибробластах кожи.
  • ДНК-диагностика. Молекулярно-генетическое исследование для установления варианта мутации путем секвенирования экзона, флюоресцентной гибридизации проводится в специализированных центрах. По показаниям такой анализ выполняется пренатально с использованием биоптатов хориона.
  • КТ головного мозга. Характерными признаками являются лобно-теменная гипоплазия, вентрикуломегалия, субдуральные гематомы. Также отмечаются множественные очаги демиелинизации, некроз базальных ганглиев. При ГА 1-го типа выявляется расширение сильвиевых щелей в виде «крыльев летучей мыши».

Лечение следует начинать как можно раньше, сразу после получения позитивных результатов биохимических анализов, не дожидаясь ДНК-диагностики.

Страдающим глутаровой ацидурией назначается специальная диета с ограничением триптофана и лизина (мясных, рыбных, молочных продуктов). Коррекция белкового обмена проводится лечебными протеиновыми смесями.

Медикаментозная терапия генетической патологии включает:

  • Левокарнитин. Препарат связывает глутаровую кислоту, способствует ее выведению из организма в форме нетоксического метаболита. Он принимается пожизненно для контроля симптомов заболевания.
  • Рибофлавин. Рекомендуется в редких случаях рибофлавин-чувствительной формы ГА 1 типа для уменьшения неврологических осложнений болезни. Улучшает метаболический статус пациента.
  • Инфузионная терапия. При энцефалитическом кризе показано введение растворов глюкозы с инсулином для поддержания энергетического обмена, восстановления кислотно-основного равновесия, удаления избытка токсических метаболитов.
  • Симптоматические средства. При обострениях глутаровой ацидурии возможно применение антипиретиков, противорвотных препаратов, антибиотиков. Чтобы купировать судороги, используются бензодиазепиновые транквилизаторы.

Хирургическое лечение

При субдуральных гематомах, арахноидальных кистах требуется помощь детских нейрохирургов.

Вопрос об удалении объемных церебральных образований решается индивидуально с учетом их размера, локализации, степени нарушения неврологических функций.

При ГА 2 типа с врожденными пороками на первом-втором годах жизни выполняется их хирургическая коррекция, проводятся пластические операции на лице.

Продолжительность жизни пациентов зависит от своевременности диагностики, соблюдения врачебных предписаний.

Несмотря на комплексную терапию, прогноз глутаровой ацидурии остается неблагоприятным, сохраняется высокий показатель смертности в детском возрасте.

Профилактика болезни предполагает генетическое консультирование семей с отягощенной наследственностью, пренатальную диагностику подозрительных случаев.

Гидроксизин цена в Москве от 118 руб., купить Гидроксизин в интернет‐аптеке, заказать

Раствор гидролизина

Фармпроект, АО

Россия

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета; на поперечном разрезе ядро от белого до почти белого цвета.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 25 мг — 25 шт в уп.

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: Действующее вещество: гидроксизина гидрохлорид — 25,00 мг.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 54,20 мг, целлюлоза микрокристаллическая (тип 102) — 48,85 мг, кремния диоксид коллоидный — 1,30 мг, магния стеарат — 0,65 мг.

Состав пленочной оболочки: опадрай белый (20A280013) — 4,00 мг [гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза) — 33,75 %, гидроксипропилцеллюлоза — 33,75 %, тальк — 20,00 %, титана диоксид — 12,50 %].

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы Применение гидроксизина связано с удлинением интервала QT на электрокардиограмме. В период пострегистрационного наблюдения у пациентов, принимающих гидроксизин, наблюдались случаи удлинения интервала QT и желудочковой тахикардии по типу «пируэт».

У большинства из этих пациентов имелись другие факторы риска, электролитные нарушения, а также применялось сопутствующее лечение, которое могло являться предрасполагающим фактором. Гидроксизин следует применять в самой низкой эффективной дозе и в течение как можно более короткого периода времени.

Лечение гидроксизином необходимо прекратить при появлении признаков или симптомов, которые связаны с аритмией, при этом пациенты должны немедленно обратиться за медицинской помощью. Пациентам следует рекомендовать незамедлительно сообщать о любых симптомах нарушения работы сердца.

Пациенты пожилого возраста Применение гидроксизина не рекомендуется у пациентов пожилого возраста из-за снижения его выведения, что наблюдается в данной группе пациентов по сравнению с взрослыми пациентами, не достигшими пожилого возраста, а также из-за повышенного риска развития нежелательных явлений (например, антихолинергических реакций).

При одновременном применении с препаратами, обладающими м-холиноблокирующими свойствами и препаратами, угнетающими ЦНС, дозу гидроксизина необходимо уменьшить. При почечной и/или печеночной недостаточности дозы должны быть уменьшены.

При необходимости постановки аллергологических проб или проведения метахолинового теста прием препарата должен быть прекращен за 5 дней до исследования для предотвращения получения искаженных данных. Во время лечения гидроксизином следует избегать приема алкоголя.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами Гидроксизин может ухудшать способность к концентрации внимания и скорость психомоторных реакций. Прием других седативных лекарственных средств может усиливать этот эффект. Поэтому следует воздерживаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Противопоказания к совместному применению Противопоказано совместное применение гидроксизина с препаратами, известными своими свойствами удлинять интервал QT и/или вызывать желудочковую тахикардию по типу «пируэт», например, с антиаритмическими средствами класса IA (такими как хинидин, дисопирамид) и III (такими как амиодарон, соталол); некоторыми антигистаминными средствами; некоторыми нейролептиками (например, галоперидол); некоторыми антидепрессантами (например, циталопрам, эсциталопрам); некоторыми противомалярийными препаратами (такими как мефлохин); некоторыми антибиотиками (такими как эритромицин, левофлоксацин, моксифлоксацин); некоторыми противогрибковыми средствами (например, пентамидин); некоторыми средствами, применяемыми при болезнях желудочно-кишечного тракта (такими как прукалоприд); некоторыми препаратами, применяемыми для лечения рака (такими как торемифен, вандетаниб); а также с метадоном, повышающим риск развития нарушений сердечного ритма. Совместное применение препаратов, требующее особых мер осторожности Требуется осторожность при применении лекарственных средств, вызывающих брадикардию и гипокалиемию. Требуется осторожность при применении гидроксизина в дозах, превышающих рекомендованные, у пациентов, которые получают сопутствующее лечение препаратами с аритмогенным эффектом: хинидином, литием, тиоридазином, трициклическими антидепрессантами, атропином и т. д. Необходимо учитывать потенцирующее действие гидроксизина при совместном применении с лекарственными препаратами, угнетающими ЦНС, такими как наркотические анальгетики, барбитураты, транквилизаторы, снотворные средства, алкоголь. В этом случае их дозы должны подбираться индивидуально. Алкоголь также потенцирует действие гидроксизина. Следует избегать одновременного применения с ингибиторами моноаминооксидазы (МАО) и холиноблокаторами. В случае лечения антикоагулянтами необходим контроль гемостаза в начале терапии. Гидроксизин проявляет антагонистические свойства по отношению к бетагистину и антихолинэстеразным лекарственным средствам. Лечение следует прекратить как минимум за 5 дней до проведения аллергической пробы или провокационной пробы на реактивность бронхов с метахолином, чтобы избежать влияния на результаты исследования. Применение гидроксизина может влиять на результаты определения 17-гидрокортикосте-роидов в моче. Гидроксизин препятствует прессорному действию эпинефрина и противосудорожной активности фенитоина. Циметидин в дозе 600 мг, разделенной на 2 приема в день, вызывал повышение концентрации гидроксизина в сыворотке крови на 36 % и снижение максимальной концентрации метаболита цетиризина на 20 %. Эффект атропина, алкалоидов белладонны, сердечных гликозидов, гипотензивных средств, блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов не изменяются под действием гидроксизина. Гидроксизин является ингибитором изофермента CYP2D6 и в высоких дозах может быть причиной взаимодействия с субстратами изофермента CYP2D6 (метопролол, пропафенон, тимолол, амитриптилин, кломипрамин, дезипрамин, имипрамин, пароксетин, галоперидол, рисперидон, тиоридазин, арипипразол, кодеин, декстрометорфан, дулоксетин, флекаинид, мексилетин, ондансетрон, тамоксифен, трамадол, венлафаксин). Гидроксизин в концентрации 100 мкмоль не оказывает ингибирующего влияния на изоформы уридиндифосфат (УДФ)-глюкуронилтрансферазы 1А1 и 1А6 в микросомах печени человека. Он ингибирует изоформы цитохрома Р450 2С9/С10, 2С19 и 3А4 при концентрациях в плазме крови, превышающих максимальные (ИК50 (средняя концентрация, необходимая для достижения половины максимального ингибирования): 103-140 мкмоль; 46-52 мкг/мл). Поэтому маловероятно, что гидроксизин способен нарушить метаболизм лекарственных средств, которые являются субстратами для данных энзимов. Метаболит цетиризии в концентрации 100 мкмоль не оказывает ингибирующего эффекта на цитохром печени Р450 (1А2, 2А6, 2С9/С10, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4) и изоформы УДФ-глюкуронилтрансферазы. Гидроксизин метаболизируется алкогольдегидрогеназой и CYP3A4/5. Повышение концентрации гидроксизина в плазме крови можно ожидать при его одновременном применении с препаратами, которые являются ингибиторами данных ферментов (телитромицином, кларитромицином, делавирдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, итраконазолом, позаконазолом и некоторыми ингибиторами протеаз ВИЧ, включая атазанавир, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинарин, лопинавир/ритонавир, саквинарин/ритонавир и типранавир/ритонавир). Вместе с тем, при ингибировании только одного пути метаболизма, влияние может быть частично скомпенсировано другими путями метаболизма.

Всасывание Абсорбция — высокая. Время достижения максимальной концентрации (ТCmax) после перорального приема составляет 2 ч. После приема однократной дозы 25 мг ТCmax у взрослых составляет 30 нг/мл, после приема однократной дозы 50 мг — 70 нг/мл. Биодоступность при приеме внутрь составляет 80 %.

Распределение Гидроксизин больше концентрируется в тканях, чем в плазме. Коэффициент распределения составляет 7-16 л/кг у взрослых. После перорального приема гидроксизин хорошо проникает в кожу, при этом концентрации гидроксизина в коже намного превышают концентрации в сыворотке крови как после однократного, так и после многократных приемов.

Гидроксизин проникает через гематоэнцефалический барьер и плаценту, концентрируясь в большей степени в фетальных, чем в материнских тканях. Метаболиты обнаруживаются в грудном молоке. Метаболизм Гидроксизин метаболизируется в значительной степени.

Образование основного метаболита цетиризина, метаболита карбоновой кислоты (примерно 45 % от принятой перорально дозы), регулируется алкогольдегидрогеназой. Данный метаболит обладает выраженными антагонистическими свойствами в отношении периферических Н1-гистаминовых рецепторов.

Другими идентифицированными метаболитами являются N-деалкилирован-ный метаболит и О-деалкилированный метаболит с периодом полувыведения (Т1/2) из плазмы крови 59 ч. Данные пути метаболизма регулируются, в основном, CYP3A4/5. Выведение Т1/2 у взрослых — 14 ч (диапазон 7-20 ч). Общий клиренс гидроксизина составляет 13 мл/мин/кг.

Только 0,8 % гидроксизина выводится в неизмененном виде почками. Основной метаболит цетиризин экскретируется главным образом в неизмененном виде почками (25 % от принятой дозы гидроксизина). Фармакокинетика у отдельных групп пациентов Пациенты пожилого возраста У пациентов пожилого возраста Т1/2 составил 29 ч, объем распределения — 22,5 л/кг.

Рекомендуется снижение суточной дозы гидроксизина при назначении пациентам пожилого возраста. Дети У детей общий клиренс в 2,5 раза короче, чем у взрослых. Т1/2 короче, чем у взрослых: 11 ч — у детей в возрасте 14 лет и 4 ч — в возрасте 1 года. Доза должна быть скорректирована при применении у детей.

Пациенты с нарушениями функции печени У пациентов со вторичным нарушением функции печени вследствие первичного билиарного цирроза общий клиренс составил приблизительно 66 % от значения, зарегистрированного у здоровых добровольцев.

У пациентов с заболеваниями печени Т1/2 увеличивался до 37 ч, концентрация метаболитов в сыворотке крови выше, чем у молодых пациентов с нормальной функцией печени. Пациентам с печеночной недостаточностью рекомендуется снижение суточной дозы или кратности приема.

Пациенты с нарушениями функции почек Фармакокинетика гидроксизина исследовалась у 8 пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 24±7 мл/мин). Длительность экспозиции гидроксизина (AUC — площадь под кривой) значительно не изменялась, в то время как длительность экспозиции карбоксильного метаболита — цетиризина, была увеличена. Гемодиализ неэффективен для удаления этого метаболита. Во избежание любого значительного накопления метаболита цетиризина после многократного применения гидроксизина, у пациентов с нарушениями функции почек следует снизить ежедневную дозу гидроксизина.

— Симптоматическое лечение тревоги у взрослых. — В качестве седативного средства в период премедикации, перед хирургическими операциями. — Симптоматическое лечение зуда аллергического происхождения.

— повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата, цетиризину и другим производным пиперазина, аминофиллину или этилендиамину; — порфирия; — наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (так как в состав таблеток входит лактозы моногидрат); — врожденное или приобретенное удлинение интервала QT, в том числе в анамнезе; — факторы риска развития удлинения интервала QT, в том числе при наличии сердечно-сосудистых заболеваний; выраженного электролитного дисбаланса (гипокалиемии, гипомагниемии); случаев внезапной сердечной смерти в семейном анамнезе; выраженной брадикардии; сопутствующем применении лекарственных средств, известных таким эффектом, как удлинение интервала QT и/или вызывающих развитие желудочковой тахикардии по типу «пируэт»; — беременность и период грудного вскармливания; — детский возраст до 3 лет. С осторожностью При миастении; снижении моторики желудочно-кишечного тракта; гиперплазии предстательной железы с клинически

Симптомы Симптомы, наблюдаемые после значительной передозировки гидроксизина, связаны с чрезмерным м-холиноблокирующим действием, подавлением или парадоксальной стимуляцией ЦНС. Эти симптомы включают тошноту, рвоту, тахикардию, гипертермию, сонливость, нарушение зрачкового рефлекса, тремор, спутанность сознания или галлюцинации.

Впоследствии могут развиваться угнетение сознания, дыхания, судороги, снижение артериального давления, аритмия. Возможно усугубление коматозного состояния и сердечно-легочный коллапс. Лечение Необходимо контролировать состояние дыхательных путей, состояние дыхания и кровообращения при помощи ЭКГ мониторинга, обеспечить адекватную оксигенацию.

Основные поддерживающие меры должны включать мониторинг основных жизненных показателей и наблюдение за пациентом до исчезновения симптомов интоксикации и в течении последующих 24 ч.

В случае нарушения психического статуса, необходимо исключить прием других препаратов или алкоголя, в случае необходимости пациенту следует провести ингаляцию кислорода, ввести налоксон, декстрозу (глюкозу) и тиамин. В случае необходимости получения вазопрессорного эффекта назначается норэпинефрин или метараминол. Не следует применять эпинефрин.

Не следует назначать сироп ипекакуаны при наличии у пациентов симптомов или при возможности быстрого развития заторможенности, комы или судорог, так как это может привести к аспирационной пневмонии. В случае приема внутрь значительного количества препарата, можно выполнить промывание желудка с предшествующей эндотрахеальной интубацией.

Возможно применение активированного угля, однако данных, свидетельствующих о его эффективности, недостаточно. Специфического антидота не существует. Гемодиализ не эффективен.

Литературные данные свидетельствуют о том, что в случае развития тяжелых, опасных для жизни, трудноизлечимых м-холиноблокирующих эффектов, не купируемых другими препаратами, возможно применение терапевтической дозы физостигмина. Физостигмин не должен применяться только для того, чтобы привести пациента в сознание. Если пациент принимал трициклические антидепрессанты, применение физостигмина может спровоцировать судорожные приступы и необратимую остановку сердца. Также следует избегать применения физостигмина у пациентов с нарушениями сердечной проводимости.

Возможные побочные эффекты приведены ниже по системам организма и частоте возникновения: очень часто (>1/10), часто (>1/100, 1/1000, 1/10000,

Знай об организме
Добавить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: