Нарушения метаболизма аминокислот — тирозин — наследственные и врожденные болезни плода и новорожденного

Наследственная тирозинемия I типа у детей. Клинические рекомендации

Нарушения метаболизма аминокислот - тирозин - наследственные и врожденные болезни плода и новорожденного

  • ?-аминолевулиновая кислота
  • Ацетоацетат
  • Витамин D-резистентный рахит
  • Гепатомегалия
  • Гепатоцеллюлярная карцинома
  • Метионин
  • Нитизинон
  • Селективный скрининг
  • Сукцинилацетоацетат
  • Сукцинилацетон
  • Тирозин
  • Трансплантация печени
  • Фумариацетоацетаза
  • Фумарилацетогидролаза
  • Фумарат

АФП — Альфа-фетопротеин

АЧТВ — Активированное частичное тромбопластиновое время

АЛТ — Аланинаминотрансфераза

АСТ — Аспартатаминотрансфераза

ГГТП — Гаммаглюкуронилтранспептидаза

ГЦК — Гепатоцеллюлярная карцинома

НТ — Наследственная тирозинемия

НТ 1А — Острая наследственная тирозинемия

НТ 1Б — Хроническая наследственная тирозинемия

КТ — Компьютерная томография

КЩС — Кислотно-щелочное состояние

МРТ — Магнитно-резонансная томография

МРХПГ — Магнитно-резонансной холангиопанкреатография

ПТИ — Протромбиновый индекс

РФП — Радиофармпрепарат

ТМС — Тандемная масс-спектрометрия

ЩФ — Щелочная фосфатаза

FAH — Фумарилацетогидролаза

NTBC — 2-(2-нитро-4-трифлюорометилбензоил)-1,3-циклогексанедион (нитизинон)

ТОRCH инфекции — Сокращенное название группы инфекций, передающихся внутриутробно от матери плоду : Т — Тoxoplasmosis (токсоплазмоз) O — Оthers (сифилис, гепатит В, варицелла-зостер вирус, другие вирусы и бактерии), R — Rubella ( краснуха), С — Сytomegalovirus (цитомегаловирус), H — Нerpes simplex virus (вирус простого герпеса)

УЗИ – ультразвуковая диагностика

Термины и определения

Цикл Кребса (цикл трикарбоновых кислот, цикл лимонной кислоты) – сложный циклический ферментативный процесс, при котором в организме происходит окисление пировиноградной кислоты с образованием углекислого газа, воды и энергии в виде АТФ, занимает центральное положение в общей системе обмена веществ и энергии живых организмов.

Синдром Фанкони — генерализованная дисфункция проксимальных канальцев почек, проявляющаяся глюкозурией, аминоацидурией, фосфатурией, почечным канальцевым ацидозом.

Гипофосфатемический рахит (синонимы: витамин D-резистентный рахит; гипофосфатемический витамин D-резистентный рахит) — наследственное рахитоподобное заболевание, в основе которого лежит ферментный дефект, проявляющийся снижением реабсорбции фосфатов в проксимальных отделах почечных канальцев, приводящим к гиперфосфатурии и гипофосфатемии и характеризуется клинической картиной рахита или остеомаляции, не поддающихся лечению обычными для терапии рахита дозами витамина D.

Гипертрофическая кардиомиопатия – характеризуется утолщением стенок желудочков (преимущественно левого), нарушением его диастолической функции и нередко сопровождается развитием обструкции выходного отдела.

Тирозинемические кризы — состояния, спровоцированные приемом белковой пищи и сопровождающиеся лихорадкой, рвотой, интоксикацией, кардиомиопатией.

Пренатальная диагностика тирозинемии — комплексная дородовая диагностика с целью выявления наследственной тирозинемии на стадии внутриутробного развития методами прямой или косвенной ДНК-диагностики образцов ДНК, выделенной из биоптата ворсин хориона и/или клеток амниотической жидкости.

1.1 Определение

Наследственная тирозинемия 1 типа (НТ1) или гепаторенальная тирозинемия — редкое (орфанное) заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, обусловленное мутациями в гене фермента фумарилацетоацетазы (фумарилацетогидролазы (FAH)). Синонимы: дефицит фумарилацетоацетазы, дефицит фумарилацетоацетатгидролазы.

1.2 Этиология и патогенез

Дефект фермента фумарилацетоацетазы (фумарилацетогидролазы, FAH, EC 3.7.1.2), осуществляющего в норме конечный этап деградации тирозина на нетоксичные фумарат и ацетоацетат.

В результате генетического дефекта мутации белка, кодирующего FAH, распад тирозина осуществляется по альтернативному патологическому пути, с образованием высокотоксичных и канцерогенных сукцинилацетона, малеилацетоацетата, фумарилацетоацетата (Приложение Г1).

Ген FAH локализованном на длинном плече 15-й хромосомы (15q23-q25), состоит из 14 экзонов.

Патогенез НТ1 типа заключается в интоксикации продуктами аномального распада тирозина — фумарилацетоацетатом и малеилацетоацетатом и их конечными метаболитами – сукцинилацетоном и сукцинилацетоацетатом, которые являются митохондриальными токсинами, тормозят фосфорилирование и блокируют цикл Кребса.

Накопление этих токсинов приводит к прогрессирующему заболеванию печени с развитием печеночной недостаточности, цирроза, тубулопатии с формированием ренальной тубулопатии, гипофосатемического рахита, синдрома Фанкони. Острая тирозинемия сопровождается развитием гипертрофической кардиомиопатии.

Без лечения у 40% детей формируется гепатоцеллюлярная карцинома.

Кроме того, сукцинилацетон ингибирует ?-аминолевулинат дегидратазу, промежуточный медиатор порфобилиногена, что приводит к нарушению биосинтеза гема и клинически может проявляться симптомами острой перемежающейся порфирии — болями в животе, артериальной гипертензией, периферической полинейропатией.

Большинство (до 90%) пациентов без специфического лечения и трансплантации печени погибали в возрасте до 10 лет. Выживаемость зависит от сроков появления симптомов.

1.3 Эпидемиология

Частота НТ1 в различных популяциях колеблется от 1: 100 000 -120 000 живых новорожденных. Частота носительства мутаций НТ1 в популяциях 1:150-100 человек. Четких взаимосвязей между генотипом и фенотипом не установлено, различные клинические варианты могут присутствовать у членов одной семьи с одинаковыми мутациями [1,4,10].

1.4 Кодирование по МКБ-10

E 70.2 — Нарушения обмена тирозина

1.5 Классификация

Клинические варианты течения положены в основу классификации НТ 1 – острая (НТ 1А) и хроническая (НТ 1Б).

1.6. Примеры формулировки диагнозов

  • Наследственная тирозинемия 1 А типа (острое течение), осложненное острой печеночной недостаточностью, витамин К зависимой коагулопатией, острой постгеморрагической анемией на фоне катастрофического кровотечения (свершившееся кровотечение из острой язвы желудка и внутрижелудочковое).
  • Наследственная тирозинемия 1 А типа (острое течение), осложненная циррозом печени, витамин-Д-резистентным рахитом, неполным синдромом Фанкони. Динамическая непроходимость толстой кишки. Сепсис.
  • Наследственная тирозинемия 1 Б типа (хроническое течение), осложненная циррозом печени, портальной гипертензией, деформация костей скелета на фоне полного синдрома Фанкони.
  • Наследственная тирозинемия 1 Б типа (хроническое течение), осложненное гепатоцеллюлярной карциномой правой доли печени и фиброзом печени [1,4,10].

2. Диагностика

Диагностика основана на данных анамнеза родословной, анамнеза заболевания, клинических симптомах, результатах показателей функции печени, лабораторных исследований аминокислотного спектра крови, патогенетически значимых метаболитов мочи, данных инструментальных исследований, данных молекулярной (ДНК) диагностики.

2.1 Жалобы и анамнез

Желтуха, потеря массы тела, срыгивания, рвота, увеличение размеров печени, селезенки, носовые кровотечения, кровотечения из мест инъекций, различные деформации скелета (чаще нижних конечностей). Для острой формы заболевания характерно ранее начало (в первые недели/месяцы жизни).

2.2 Физикальное обследование

При острой форме НТ 1А обращает на себя внимание задержка развития; фебрильная температура; рвота, обезвоживание; диарея ; гепатоспленомегалия; асцит и динамическая непроходимость кишечника; желтуха (на стадии острого гепатита); острое желудочно-кишечное кровотечение (возможны мелена, рвота кофейной гущей); безбелковые отеки, анасарка, кровотечения за счет снижения белково-синтетической функции печени, иногда специфический «капустный» запах тела; гипергидроз, который выражен в период кризов, особенно на фоне лихорадки и гипогликемии, является вторичным, так как купируется по мере снижения эндогенной интоксикации; гиперэстезия кожных покровов (ребенок предпочитает находиться в кроватке, а не на руках у матери) является проявлением полинейропатии. При отсутствии своевременной межицинской помощи при остром течении заболевания возможен летальный исход в возрасте до года (6-8 мес.) от печеночной недостаточности и/или кровотечения.

Хроническая НТ 1Б протекает:

а) с преимущественным поражением печени (циррозом, гепатоцеллюлярной карциномой);

б) реже с ведущим поражением почек (рахитоподобным заболеванием вследствие тяжелой тубулопатии — вторичного синдрома Фанкони, с аминоацидурией, глюкозурией, фосфатурией, почечным канальцевым ацидозом);

в) с сочетанным поражением и печени, и почек.

В дебюте заболевания возможны непеченочные симптомы, проявляющиеся по типу острой порфирии периферической нейропатией, острыми абдоминальными кризами); или так называемые «тирозинемические» кризы, которые провоцируются приемом высокобелковой пищи и сопровождаются лихорадкой, рвотой, интоксикацией, кардиомиопатией.

При отсутствии лечения существует высокий риск (до 40%) развития гепатоцеллюлярной карциномы.

У детей грудного и раннего возраста проявления 1Б типа обнаруживаются в виде гепатомегалии, гипогликемии, потливости, слабости, полиурии, витамин D-резистентного рахита.

Хроническая форма (НТ 1Б) протекает легче, особенно когда дети отказываются от белковой пищи, а родители не настаивают на ее приеме.

Гепатомегалия выявляется у всех детей, поражение почек определяет различную степень рахита от минимальной гипофосфатемии и вальгусной деформации ног до тяжелой деформации скелета, позвоночника, грудной клетки, вплоть до полной потери опорной способности, утраты ранее существовавших навыков ходьбы.

При хронической тирозинемии отмечается задержка роста, на 3-4 года отстает физиологическая смена зубов, задерживается костный возраст. Кардиомиопатия и артериальная гипертензия проявляются как результат метаболических процессов, так и вторично на фоне поражения почек.

Криптогенные цирроз печени и/или гепатит от минимальной до высокой степени активности являются показанием к исключению НТ 1.

2.3 Лабораторная диагностика

  • При подозрении на тирозинемию рекомендовано определение содержания сукцинилацетона в моче и плазме крови. [1,4,10].

(Сила рекомендации A; уровень убедительности доказательств II)

Тирозинемия

Нарушения метаболизма аминокислот - тирозин - наследственные и врожденные болезни плода и новорожденного

Тирозинемия — это редкое наследственное заболевание из группы нарушений обмена аминокислот, которое возникает из-за отсутствия ферментов, необходимых для биохимических превращений тирозина. Патология проявляется тяжелым поражением печени, нарушениями свертываемости крови, неврологическими осложнениями и задержкой развития.

Диагностика включает специфические биохимические анализы, генетические тесты, инструментальную визуализацию (УЗИ брюшной полости, рентгенографию костей, радиоизотопное сканирование печени). Для лечения тирозинемии используется препарат нитизинон, назначается диета с ограничением тирозина, по показаниям проводится трансплантация печени.

Тирозинемия, впервые описанная британским врачом Маргарет Бабер в 1956 году, принадлежит к орфанным болезням. Распространенность заболевания I типа составляет 1 случай на 100-120 тыс. новорожденных, II типа — 1:250000, III тип встречается 1 раз на миллион населения.

Половых различий среди заболевших не выявлено. Актуальность проблемы в педиатрической практике заключается в том, тирозинемия не имеет патогномоничных симптомов, часто протекает под разными «масками», что затрудняет постановку диагноза и своевременный подбор лечения.

Тирозинемия

Тирозинемия относится к наследственным заболеваниям с аутосомно-рецессивным типом передачи. Она обусловлена мутациями генов, которые кодируют определенные ферменты, участвующие в биохимических превращениях аминокислоты. В современной генетике выделяют 3 варианта генных дефектов, которые сопровождаются нарушениями обмена тирозина. К ним относят следующие:

  • Мутация FAN. Изменяется структура белка, кодирующего фермент фумарилацетоацетазу, который необходим на финальном этапе превращения тирозина. При этом развивается 1 тип тирозинемии.
  • Мутация TAT. Нарушается образование энзима тирозин аминотрансферазы, участвующего в первом этапе биохимической реакции. Генная аномалия вызывает II тип тирозинемии (синдром Рихнера-Ханхарда).
  • Мутация PHD. Снижается выработка фермента гидроксифенилпируватдиоксигеназы, который катализирует вторую стадию превращений аминокислоты. Такой генный дефект провоцирует 3 тип тирозинемии.

Обмен тирозина в человеческом организме представляет собой сложный каскад биохимических реакций, в результате которых из аминокислоты последовательно образуется гомотентизиновая кислота, малеилацетоацетат, фумарилацетоацетат. В норме этот путь заканчивается распадом вещества на фумарат и ацетоацетат. При тирозинемии нарушаются разные этапы превращений, вследствие чего накапливаются токсические метаболиты сукцинилацетон, сукцинилацетоацетат.

Вещества относятся к категории митохондриальных токсинов: они нарушают цикл трикарбоновых кислот в митохондриях, снижают выработку энергии.

Также они накапливаются в паренхиме печени, приводя к функциональной недостаточности органа, поражают почки и миокард, нарушают процессы формирования эритроцитов.

Сукцинилацетон обладает мощным нейротоксическим действием, вызывает клиническую картину, сходную с порфирией.

Около 75% случаев тирозинемии I типа манифестирует у детей первых 2-7 месяцев жизни и протекают остро.

Заболевание проявляется фебрильной лихорадкой, нарушениями ЖКТ (рвота, диарея, отказ от еды), обезвоживанием и медленным набором веса.

Типичным признаком патологии считается затяжная желтуха, позднее присоединяется увеличение и асимметрия живота вследствие гепатомегалии. У части детей заметен специфический «капустный» запах кожи.

Остальные 25% случаев болезни приходятся на хроническую форму, которая возникает после 1 года жизни, нередко манифестируя у подростков.

Она характеризуется деформациями скелета, поражениями печени, усиливающимися на фоне приема белковой пищи.

Обычно дети страдают от повышенной чувствительности кожи, парестезий, длительных запоров вследствие паралитической кишечной непроходимости — все эти симптомы свидетельствуют о неврологическом кризе.

Тирозинемия II типа

Для тирозинемии II типа характерны поражения кожи и глаз, возникающие на первом году жизни ребенка. Дерматологические нарушения включают болезненные бляшки на ладонях и подошвах, язвенные дефекты, очаги гиперкератоза. Наблюдаются светобоязнь, слезотечение, кератит. Позже присоединяются разнообразные неврологические симптомы, как при патологии I типа.

Тирозинемия III типа

Заболевание манифестирует в младенческом возрасте неврологическими признаками: нарушениями мышечного тонуса, расстройствами координации движений, судорожными припадками. Затем у пациентов развивается умственная отсталость различной степени тяжести. В медицинской литературе также описаны случаи бессимптомного течения этой формы болезни.

Тирозинемия вызывает печеночную недостаточность, геморрагический синдром, ренальную тубулопатию, которые являются основными причинами летального исхода в первые годы жизни больного, если он не получает адекватную терапию. Заболевание нередко осложняется циррозом печени, гипертрофической кардиомиопатией, гипофосфатемическим рахитом. До 40% случаев патологии завершаются развитием гепатоцеллюлярной карциномы.

Опасным последствием болезни являются тирозинемические кризы, которые протекают с лихорадкой, интоксикацией, кардиомиопатией.

После манифестации тирозинемии наблюдается задержка роста и костного возраста, нарушение сроков смены зубов, отставание в психомоторном развитии.

Чем раньше появляются первые симптомы, тем более тяжелый прогноз, поскольку у таких пациентов отмечаются серьезные когнитивные отклонения.

Первичное обследование проводится педиатром, детским гастроэнтерологом, гематологом или другими специалистами, что зависит от основных клинических проявлений у конкретного больного. При физикальном осмотре специфические признаки тирозинемии отсутствуют, поэтому назначается комплексная лабораторно-инструментальная диагностика:

  • УЗИ ОБП. Ультразвуковое сканирование визуализирует диффузные изменения структуры печени, проявления портальной гипертензии, спленомегалию. Реже выявляется гиперплазия поджелудочной железы, увеличение размеров почек. Для более детального осмотра УЗИ дополняется КТ или МРТ брюшных органов.
  • Гепатосцинтиграфия. Радиоизотопное исследование необходимо для дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных опухолей печени, подтверждения портальной гипертензии. Для оценки функциональной активности почек выполняется реносцинтиграфия.
  • Рентгенография скелета. Исследование рекомендовано для обнаружения признаков рахита, а также в периоде подготовки к хирургической или ортопедической коррекции особо тяжелых костных деформаций. Чтобы определить минеральную плотность костной ткани используется неинвазивный метод денситометрия.
  • Специальная биохимическая диагностика. Наблюдается повышение уровня тирозина более 500 мкмоль/л, его промежуточных метаболитов (4-гидроксифенил-пировиноградной, 4-гидроксифенилмолочной, 4-гидроксифенилуксусной кислот). 1-й тип тирозинемии отличается высокой концентрацией сукцинилацетона.
  • Коагулограмма. Анализ показывает дефицит всех печеночных факторов свертывания, коагулопатию с удлинением протромбинового и активированного частичного тромбопластинового времени. Нарушения свертываемости крови более характеры для острой формы тирозинемии 1 типа.
  • Генетическое тестирование. Является наиболее достоверным методом диагностики, с помощью которого удается подтвердить наличие тирозинемии и уточнить ее тип после идентификации патогномоничной мутации. Исследование делается методом секвенирования генома.

Женщинам, имеющим детей с тирозинемией, рекомендовано проведение пренатального скрининга на 8-11 неделях последующих беременностей путем прямой или косвенной ДНК-диагностики биоптатов хорионических ворсин. Отягощенный семейный анамнез служит показанием к селективному неонатальному скринингу, которые предполагает измерение уровня сукцинилацетона в моче ребенка после рождения, в возрасте 7 и 28 дней.

Существует единственный специфический препарат при нарушениях тирозинового обмена — орфадин (нитизинон), который блокирует один из ферментов аминокислотного цикла, предотвращает образование токсических метаболитов. Лечение проводится непрерывно, доза подбирается индивидуально с учетом концентрации тирозина в организме, показателей коагулограммы, биохимических параметров крови.

Медикаментозная терапия обязательно сочетается с диетотерапией.

Для больных тирозинемией подбирается специальный рацион с низким содержанием аминокислот тирозина, фенилаланина, уменьшенным количеством белка (до 0,8-1 г/кг массы тела в сутки).

Чтобы восполнить дефицит белка, назначаются лечебные смеси аминокислот или протеиновых гидролизатов, которые не содержат тирозин. Симптоматическое лечение включает следующие препараты:

  • Витаминно-минеральные смеси. Применяются для предупреждения гиповитаминозов, профилактики рахита, повышения энергопродукции. Они оказывают благотворное влияние на рост, физическое развитие.
  • Гепатопротекторы. Лекарства уменьшают токсические влияния тирозиновых метаболитов на печень, защищают гепатоциты, поддерживают их функциональную способность.
  • Факторы свертывания крови. При тяжелых коагулопатиях, сопровождающихся постоянными кровотечениями, используется заместительная терапия белковыми концентратами.

Хирургическое лечение

При отсутствии ответа на консервативную терапию, слишком быстром прогрессировании болезни, резком повышение содержания сукцинилацетона рассматривается вариант трансплантации печени.

При острой печеночной недостаточности в сочетании с гипераммониемией зачастую требуется экстренная пересадка органа для сохранения жизни пациента.

Еще одно показание к трансплантации — наличие в печеночной паренхиме узлов более 1 см в диаметре.

Благодаря усовершенствованию диетотерапии и других методов лечения тирозинемию удается успешно контролировать.

Однако, при поздней диагностике, отсутствии специфической терапии около 90% больных погибает до 10 лет. Первичная профилактика включает пренатальный скрининг беременных.

Вторичные превентивные меры заключаются в ранней диагностике и комплексном лечении пациентов, чтобы предотвратить жизнеугрожающие осложнения.

Диагностика фенилкетонурии

Нарушения метаболизма аминокислот - тирозин - наследственные и врожденные болезни плода и новорожденного

Фенилкетонурия (ФКУ) ― наследственное нарушение метаболизма аминокислот, в первую очередь фенилаланина (ФА), входящего в состав белков. Вещество участвует в укладке белка и стабилизации белковых структур. 

Первые симптомы: частое срыгивание, рвота, экземы, судороги, исходящий от мочи и кожи запах плесени. Ребенок может был вялым либо, наоборот, гиперактивным. Отстает в психомоторном развитии, наблюдаются признаки олигофрении. Диагноз может быть поставлен в родильном доме. Все дети с фенилкетонурией безусловно получают статус «ребенок-инвалид». 

Лечение заболевания заключено в соблюдении специальной низкобелковой диете, не содержащей продукты с ФА.

Определение заболевания

Фенилкетонурия ― это врожденная, генетическая патология, подразумевающая нарушения гидроксилирования фенилаланина. Характеризуется накоплением в организме аминокислоты и продуктов ее метаболизма, что ведет к тяжелым поражениям центральной нервной системы. Впервые заболевание было описано норвежским врачом И. А. Феллингом в 1934 году. 

Изучая болезнь специалисты установили, что за наличие болезни отвечает единственный ген фенилаланингидроксилазы. Первое успешное лечение было разработано и проведено в 1950 году в Англии.

В неонатальном периоде клиника отсутствует. Патология проявляется в первые полгода жизни ребенка. В дальнейшем накопление вещества приводит к тяжелым нарушениям развития. Поэтому крайне важно сразу после рождения выявить дефект и не допустить употребление продуктов, содержащих фенилаланин. Более позднее соблюдение диеты не устранит полученные нарушения, но не допустит развития новых. 

Патология одинаково часто встречается среди лиц обоих полов. Расовых особенностей не выявлено. Большое количество больных в таких странах как Китай, Турция, Ирландия. В среднем по России с фенилкетонурией рождается каждый 7-ми тысячный ребенок. 

Причины фенилкетонурии

Существует три типа генетического отклонения, первый считается классическим, поскольку диагностируется в более чем 90% случаев. Второй и третий ― более редкая форма патологии.

Симптоматика схожа во всех типах, заболевание приводит к умственной отсталости.

При классической форме фенилкетонурии избежать этого можно диетотерапией, но атипичные варианты, к сожалению, коррекции не подлежат. 

  • Классическая фенилкетонурия (I тип) ― это низкая выработка фенилаланингидроксилазы (ФАГ), что приводит к собиранию в естественных жидкостях организма фенилаланина и продуктов его расщепления. Патология вызвана мутированным геном РАН.

  • Фенилкетонурия II типа ― недостаток дигидроптеридинредуктазы, что препятствует преобразованию фенилаланина в тирозин. Патология из-за мутации гена QDPR.

  • Фенилкетонурия III типа ― недостаток 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтазы, нужной для синтеза тетрагидробиоптерина. Патология вызвана мутированным PTS-геном.

Все формы заболевания наследуются по аутосомно-рецессивной форме. Это означает, что генетический дефект может быть унаследован у одного из родителей. Половая принадлежность родителя и ребенка не играет роли.

Классификация

Фенилкетонурия в настоящее время не имеет общепризнанной мировой классификации. Над этим вопросом ведутся дебаты, наравне с изучением заболевания. Чуть ранее, до расшифровки генов, считалось, что степень поражения интеллектуальных способностей зависит от степени активности фермента. Поэтому текущая квалификация признана устаревшей. Не учитывает она и другие симптоматические факторы.

При диагностировании ставят:

  • I тип (дефицит ФАГ) ― концентрация ФА больше 20 мг/дл.

  • Средняя форма ФКУ ― ФА от 8,1 до 20 мг/дл.

  • Легкая форма ГФА-уровень ― ФА от 2,1 до 8,0 мг/дл.

При уровне до 8,0 мг/дл фенилкетонурию считают доброкачественной. Она не требует специального лечения, но необходимо наблюдение первый год жизни ребенка. Контролирует состояние врач-педиатр, невролог, генетик. 

Выделяют также еще одну форму фенилкетонурии, не требующую коррекции. Это транзиторная форма ГФА в период новорожденности. Возникает, как правило, при недоношенности, что обусловлено функциональной незрелостью организма.

Транзиторная фенилкетонурия ― это временное повышение ФА-уровня, способное подняться до критических значений. При этом клиника отсутствует либо проявления весьма незначительны.

Через несколько месяцев биохимические показатели приходя в норму.

Патогенез

Механизм зарождения и развития фенилкетонурии связан с нарушением обмена органического соединения ― аминокислоты фенилаланина. Метаболический блок препятствует преобразованию фенилаланина в тирозин. Аминокислота не только не преобразуется, а накапливается в виде токсичных метаболитов:

  • фенилмолочная кислота;

  • фенилпировиноградная кислота;

  • фенилуксусная кислота;

  • фенилэтиламин и прочее.

Скопление фенил-веществ оказывает токсическое действие на ЦНС. В настоящий момент механизм еще до конца не изучен, врачам не известен патогенез дисфункции головного мозга.

Существуют предположения, что поражение нервной системы является результатом ряда факторов. Среди них как прямое токсического воздействие фенилаланина, так и нарушение обмена белков, липопротеидов и гликопротеидов, сбой гомонального метаболизмеа и мембранного транспорта аминокислот. Все это в комплексе имеет важное значение для созревания и правильного функционирования ЦНС.

Симптомы

I тип. Первые признаки у ребенка проявляются в возрасте от 2 месяцев до полугода. 

  • Апатичность либо, наоборот, повышенная раздражительность.

  • Отсутствие интереса к окружению, людям, предметам, обстановке.

  • Частое срыгивание.

  • Аллергический дерматит.

  • Нарушение мышечного тонуса.

  • Пониженное давление.

  • Судороги.

  • Иногда развивается микроцефалия (малый размер черепа относительно других частей тела) и гидроцефалия (избыточная жидкость, омывающая головной мозг).

К характерным симптомам относятся гипопигментация кожи, волос, радужной оболочки глаз. Моча имеет специфический запах плесени или его еще называют «мышиным» запахом.

Эпилептические припадки наблюдаются у половины больных, часто является первым выраженным клиническим симптомом. Приступ характеризуется «салаамовыми» судорогами, напоминающими кивки.

Они случаются часто, плохо поддаются антиконвульсантному лечению.

Если не корректировать концентрацию ФА, болезнь прогрессирует. Как правило, уровень IQ у таких детей не превышает 20, при норме от 85. Умственная отсталость настолько сильная, что отсутствуют эмоциональные реакции, наблюдаются психопатии и шизофреноподобные расстройства.

II тип. Первая симптоматика проявляется на первом году жизни.

  • Повышенная возбудимость.

  • Задержка развития.

  • Обильное слюнотечение.

  • Сниженное артериальное давление.

  • Частое повышение температуры тела.

  • Сухожильная гиперрефлексия (повышение рефлексов) или спастический тетрапарез (обессиливание всех четырех конечностей).

  • Миоклоническая эпилепсия (генерализованные приступы, преимущественно возникающие после пробуждения).

  • Микроцефалия.

Отличительная особенность второго типа ― гибель нейронов, нарушение метаболизма фолатов, а также кальцификация в различных отделах головного мозга. Болезнь быстро прогрессирует, может привести к смерти ребенка в течение 2 — 3 лет.

III тип. Симптомы дефицита пирувоилтетрагидроптеринсинтетазы схож с проявлениями болезни Паркинсона:

  • Постуральная нестабильность и трудности походки. Сложно либо невозможно поддерживать определенное положение всего тела или конечностей.

  • Гипокинезия (низкая двигательная активность, ограниченный темп и объем движений).

  • Гиперсаливация (повышенное слюноотделение).

  • Нарушения глотания.

  • Окулогирные кризы (симметричное отклонение обоих глаз, обычно направленное вверх).

В 80% случаев этот тип заболевания сопровождается снижением количества биогенных аминов в ликворе. Лечение затруднено тем, что раннее снижение концентрации ФА может вызвать серьезные патологические изменения. Несоблюдение диетотерапии приведет к замедлению развития речи, низкому интеллекту, проблемам с памятью.

Диагностика

Выявить фенилкетонурию можно в первые дни после рождения до появления какой-либо симптоматики. Для определение концентрации фениламина в крови проводят:

  • микробиологический тест;

  • хроматографию;

  • флюориметрию;

  • масс-спектрометрию.

Во всех случаях биологическим материалом выступают сухие пятна капиллярной крови младенца.

С недавнего времени анализ на фенилкетонурию входит в программу неонатального скрининга. Его проводят всем новорожденным, особенно важно исследование для недоношенных детей.

Критерий диагностирования ― повышенная концентрация фенилаланина при норме 0 — 2 мг/дл. Повышенный уровень требует проведения уточняющей диагностики.

Потребуется установить сам факт наличия фенилкетонурии и выявить ее причину. 

  • Если скрининг-тест показал высокие результаты уровня ФА, дополнительно может быть назначено:

  • Фенилаланин-нагрузочная диагностика для выявления нозологической формы заболевания.

  • Молекулярно-генетический анализ для установления формы: классическая, II или III тип.

  • Секвенирование гена РАН, если молекулярно-генетическая диагностика дала отрицательный результат по гену ФАГ.

  • Анализ на птерины в урине для исключения птерин-зависимых форм.

Дифференциальное диагностирование фенилкетонурии проводят с такими патологиями, как нарушение функции печени, галактоземия и с другими заболеваниями.

Лечение

Симптоматическая терапия при любой формой фенилкетонурии неэффективна. Существует только один способ предотвратить негативные последствия заболевания ― диетотерапия. Из рациона исключают высокобелковые и содержащие фенилаланин продукты.

Недостающее количество белка восполняют специализированным лечебным питанием, с максимально низким содержанием аминокислоты ФА или полностью ее лишенным.

Следует учитывать, что эффективность терапии напрямую зависит от времени начала коррекции и уже произошедших патологических изменений. 

Цель лечебного питания при классической форме заболевания ― это предотвращение развития нарушений ЦНС, физического и умственного развития.

Легкая форма ГФА допускает расширение диеты под строгим наблюдением врача за состоянием ребенка и биохимическими показателями. Под запретом: мясо, рыба, орехи, шоколад и бобовые, все виды яиц, творог и сыры.

Также следует исключить продукты, содержащие искусственный подсластитель аспартам.

Критерий эффективности лечения ― уровень ФА в крови.

Прогноз и профилактика

Проведения массового скрининга в родильных домах позволяет своевременно выявить генетическое отклонение. Вовремя начать соблюдение диетотерапии и, как следствие, предотвратить тяжелые последствия. В противном случае прогноз в отношении умственного развития неблагоприятный.

Классическая ФКУ имеет благоприятный прогноз если диагностирована в первые недели жизни ребенка и соблюдаются все требования врачей. Такие дети ходят в обычные школы, способны получить высшее образовании и вести нормальный образ жизни. 

Во время подготовки к беременности пара должна пройти предварительное генетическое тестирование на наличие мутаций в гене РАН. Если у одного из родителей есть дефектный ген, шанс родить ребенка с ФКУ 1:4 и 100% если оба родителя больны.

Женщины с установленной фенилкетонурией при беременности и грудном вскармливании должны соблюдать строгую диету. Высокая концентрация аминокислоты в крови и околоплодных водах оказывает серьезное тератогенное воздействие на плод. 

Преимущества АО «СЗЦДМ»

Сдать анализ на уровень ФА можно в подразделениях АО «СЗЦДМ»  Здесь вас ждет:

  • квалифицированных и доброжелательный персонал;

  • новейшее оборудование, отправка результатов исследований по эл. почте;

  • несколько вариантов получения данных анализов;

  • удобное расположение терминалов;

  • отсутствие очередей, условия конфиденциальности.

Лаборатории находятся в Санкт-Петербурге и других города Ленинградской области, а также в Великом Новгороде, Новгородской обл., Пскове, Калининграде. 

перейти к анализам

Знай об организме
Добавить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: