Марото — лами синдром iii

Мукополисахаридоз VI типа (Синдром Марото-Лами) | Справка.Неинвалид.ru

Марото — лами синдром iii

Мукополисахаридоз VI типа относится к редким (орфанным) заболеваниям. Частота его оценивается как 1:300 000 живорожденных.

На сегодняшний день в мире насчитывается около 1400 пациентов с таким диагнозом. Причем каждый пятый из них – в США.

Объясняется ли это более отработанной системой диагностики в Соединеных Штатах или распространенностью генетической мутации на том континенте – пока достоверно не ясно.

Это генетическое заболевание, передающееся по аутосомно-рецессивному типу. То есть если оба родителя являются носителями мутации в гене ARSB хромосомы 5, то существует 25-процентная вероятность рождения ребенка с синдромом Марото-Лами.

Мутации в гене ARSB приводят к снижению активности лизосомного фермента арилсульфатазы В, отвечающего за расщепление дерматансульфата — важного компонента соединительной ткани. Дерматансульфат содержится в соединительной ткани кожи, сухожилий, кровеносных сосудов, дыхательных путей и клапанов сердца.

Если обмен дерматансульфата нарушен, то продукты его распада накапливаются в клетках – и это приводит  к развитию патологии.

Синдром Маротоu001eЛами существует в легкой и тяжелой формах. При легкой продолжительность жизни может достигать 50 лет. Летальный исход при тяжелой наступает в подростковом возрасте и связан в большинстве случаев с развитием компрессии спинного мозга за счет сужения позвоночного канала или с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

В отличие от большинства мукополисахаридозов, Синдром Маротоu001eЛами не связан с задержкой психического развития. Он проявляется задержкой роста (карликовостью), диспропорциональным строением скелета (короткие туловище и шея, длинные конечности), грубыми чертами лица.

Диагностика

Подозрение на мукополисахаридоз возникает обычно на основании внешних признаков: огрубение черт лица, плоская переносица, задержка роста. Дифференциальный диагноз проводится с системными скелетными дисплазиями и с другими лизосомными болезнями накопления, в первую очередь, с мукополисахаридозами I, II, III и VII типов.

По многим причинам диагностика бывает затруднена.

  • Самым показательным при всех мукополисахаридозах считается анализ мочи на экскрецию (выделение) ГАГ (гликозаминогликанов). При синдроме Марото—Лами выделяется дерматансульфат, но не выделяется гепарансульфат (как при МПС I, II, IIIи VII типов). Проблема в том, что дерматансульфат в принципе не выделяется в больших количествах – и зачастую результаты лабораторных тестов выглядят сомнительно, и диагноз своевременно не ставится.
  • B лейкоцитах периферической крови определяется низкая активность арилсульфатазы В. Именно этот анализ на сегодняшний день считается «золотым стандартом» при диагностике МПС VI.
  • ДНК-диагностика не обязательна для подтверждения диагноза, но может быть рекомендована при неоднозначных результатах биохимических исследований или с целью проведения пренатальной или преимплантационной диагностики в семье.
  • В качестве вспомогательного метода для уточнения диагноза назначается ЭКГ. У пациентов с синдромом Марото—Лами часто на кардиограмме отмечаются аномалии, среди которых наиболее значимы синусовая тахикардия, отклонения электрической оси сердца вправо и влево, признаки увеличения предсердий.

Симптомы

Клинически аномалии скелета при синдроме Марото—Лами могут быть заметны с рождения:

  • искривление позвоночника и сильные боли в спине,
  • дыхание через рот, храп,
  • большой язык и очень пухлые губы,
  • частые инфекции верхних дыхательных путей,
  • хронический насморк

При плановом обследовании ортопеды почти наверняка обнаружат недоразвитие таза и дисплазию головки бедра.

Ближе к году отмечается:

  • увеличение печени и селезенки,
  • дистрофия зубной эмали, кариес
  • тугоподвижностью крупных и мелких суставов.

К двум годам становится все более выражено искривление позвоночника и со всей очевидностью обозначается задержка роста.

Лечение

Для лечения МПС-VI разработана ферменто-заместительная терапия. Наглазим (галсульфаза, galsulfase) — первое и пока единственное лекарственное средство, одобренное для лечения больных с VI типом мукополисахаридоза.

Этот препарат (производство компании «Биомарин», США) зарегистрирован и применяется в США с 2005 года, в странах Еросоюза – с 2006, в России – с 2009  (регистрационный номер: ЛСР-005730/09-150709).

То есть накоплена более чем 10-летняя практика наблюдений, подтверждающая его эффективность.

Ферменто-заметстительная терапия гальсульфазой не только препятствует накоплению, но и способствует выведению ГАГ из депо, что в конечном итоге приводит к повышению подвижности суставов и – при начале применения в раннем возрасте – замедлят развитие дисплазии скелета.

Многолетние исследования подтвердили, что при начале терапии до 12 лет удается восстановить стабильную работу левого желудочка сердца, однако повреждения сердечных клапанов сохраняются даже при многолетней терапии.

Тем не менее, последние исследования, проводившиеся в том числе и в России, показали, что у некоторый пациентов вырабатываются антитела, нейтрализующие действие гальсульфазы – и таким образом препарат становится неэффективным. То есть ферментозаместительная тепрапия могла бы считаться предпочтительным методом лечения синдрома Марото—Лами, однако она подходит не всем.

Трансплантация стволовых клеток при МПС-VI применяется гораздо реже, чем при МПС-I – из-за значительного дисбаланса рисков и выгоды.

Вероятность летального исхода в результате трансплантации колеблется в районе 20%, выраженный эффект подтвержден только в отношении коррекции патологий сердечно-сосудистой системы.

И, если при синдроме Гурлер риск оправдан восстановлением когнитивных (интеллектуальных) функций, то у пациентов синдромом Марото—Лами интеллект не нарушен – и, соответственно, весомых аргументов для рискованной операции мало.

Симптоматическая и корригирующая терапия подразумевают применение:

  • Гепатопротекторов,
  • кардиопрепаратов,
  • неспецифических стимуляторов роста,
  • средств, направленных на борьбу с остеопорозом

Рекомендуются занятия ЛФК с преимущественным воздействием на опорно-двигательный аппарат (позвоночник и суставы) и общий массаж.

Ребенок с диагнозом МПС-VI должен находиться по диспансерным наблюдением у нескольких специалистов:

  • Кардиолога,
  • Ортопеда,
  • Хирурга,
  • Пульмонолога,
  • Эндокринолога.

Как с этим жить

Поскольку у детей с синдромом Марото—Лами сохранный интеллект, им, как и здоровым детям, нужны развивающие и обучающие программы. Есть смысл рассмотреть возможности инклюзивного образования.

Поскольку основные проблемы у этих детей связаны с патологией опорно-двигательного аппарата и трудностями передвижения, то для повышения качества их жизни нужно современное обрудование: электрокресла, выпрямители, ходунки. Имеет смысл закрепить поручни вдоль стен дома – чтобы ребенок мог самостоятельно передвигаться в помещении.

Куда обратиться

Мукополисахаридоз VI типа у детей. Клинические рекомендации

Марото — лами синдром iii

  • N-ацетилгалактозамин-4-сульфатаза

  • Гликозаминогликаны

  • Дети;

  • Мукополисахаридоз VI типа (синдром Марото-Лами)

  • Ферментная заместительная терапия

АЛТ – аланинаминотрансфераза

АСТ – аспартатаминотрансфераза

ГАГ — гликозаминогликанигликозаминогликаны

КТ – компьютерная томография

ЛДГ – лактатдегидрогеназа

КФК – креатинфосфокиназа

МПС — мукополисахаридоз

МРТ — магнитно-резонансная томография

ТКМ — трансплантации костного мозга

УЗИ — ультразвуковое исследование

ФВД – функция внешнего дыхания

ФЗТ — ферментная заместительная терапия

ЩФ – щелочная фосфатаза

ЭКГ – исследование

ЭМГ – электромиографии

ЭНМГ – электронейромиография

Эхо-КГ – эхокардиография

ЭЭГ – электроэнцефалография

Термины и определения

Ферментная заместительная терапия – лечение, заключающееся в пожизненном введении препарата (рекомбинантного энзима) пациентам с врожденным дефектом метаболизма.

1.1 Определение

Мукополисахаридозы (МПС) — группа наследственных болезней обмена веществ, связанных с нарушением метаболизма гликозаминогликанов (ГАГ), приводящее к поражению органов и тканей. Обусловлены данные заболевания мутациями генов, контролирующих процесс внутрилизосомного гидролиза макромолекул.

Мукополисахаридоз VI типа (Синдром Марото Лами) Наследственная лизосомальная болезнь накопления, при которой недостаточность фермента N-ацетилгалактозамин-4-сульфатазы (арилсульфатазы В) приводит к нарушению ступенчатой деградации глюкозаминогликана (ГАГ) дерматансульфата [1-5].

Синдром Марото-Лами является клинически неоднородным заболеванием с точки зрения распространенности и скорости прогрессирования поражения различных органов и систем .

Болезнь характеризуется отставанием в росте, изменениями со стороны органов зрения, огрубением черт лица, снижением слуха, тугоподвижностью в суставах, гепатоспленомегалией, постепенным развитием сердечно-сосудистой и дыхательной недостаточности.

Все вышеперечисленные признаки приводят к инвалидизации, а при тяжелом течении болезни — к летальному исходу.

1.2 Этиология и патогенез

Недостаточность фермента N-ацетилгалактозамин-4-cульфатазы (арилсульфатазы В) приводит к нарушению ступенчатой деградации гликозаминогликана (ГАГ) дерматансульфата.

ГАГ накапливается внутри лизосом и обусловливает клиническую картину тяжелого хронического прогрессирующего заболевания. Недостаточность арилсульфатазы В обнаруживается во всех тканях, в том числе в культуре фибробластов.

Ген ARSB, кодирующий арилсульфатазу В, локализуется в хромосомной области 5q14.

Синдром Марото — Лами наследуется по аутосомно-рецессивному типу [3].

1.3 Эпидемиология

МПС VI типа встречается с популяционной частотой 1:300 000.

1.4 Кодирование по МКБ-10

E 76.2 — Мукополисахаридоз VI типа

1.5 Примеры диагнозов

  • Мукополисахаридоз VI типа (синдром Марото-Лами). Органическое поражение головного мозга, внутренняя гидроцефалия в стадии компенсации, состояние после наложения вентрикулоперитонеального шунта от 2007г.

    Слепота вследствие тотального помутнения роговицы обоих глаз и частичной атрофии зрительных нервов. Расходящееся косоглазие. Диспраксия походки и мелкой моторики рук. Сужение позвоночного канала в шейном отделе, компрессия спинного мозга в шейном отделе. Вторичная кардиомиопатия.

    Недостаточность митрального и аортального клапана. НК 2А степени. Синдром обструктивного апноэ сна тяжелой степени. Деформация позвоночника. Деформация грудной клетки. Сгибательные контрактуры локтевых и коленных суставов. Деформация лучезапястных суставов.

    Плоскостопие комбинированное 2 ст. Аденоиды 2-3 степени. Гипоплазия зубной эмали. Пупочная грыжа.

1.6 Классификация

В соответствии с дефицитом / отсутствием метаболических лизосомальных ферментам и соответствующим генным дефектам и тяжести клинической симптоматики выделяют несколько типов мукополисахаридозов (табл.1).

Таблица 1 — Классификация (номенклатура) МПС.

МПС

Тип

Синдром

Ген

Ферментный дефект

Хромо-сомная локали-зация

OMIM

I

МПС I H

Гурлер

IDUA

Дефицит альфа-L-идуронидазы

4p16.3

607014

МПС I H/S

Гурлер-Шейе

607015

МПС I S

Шейе

607016

II

МПС II

Хантера

IDS

Дефицит или отсутствие идуронат-2-сульфатазы

Дефицит или отсутствие сульфоидуронат сульфатазы

Xq28

309900

III

МПС IIIА

Санфилиппо

SGSH

Дефицит гепаран-N-сульфатазы

17q25.3

252900

МПС IIIВ

NAGLU

Дефицит N-ацетил-?-D-глюкозаминидазы

Дефицит N-ацетил-?-глюкозаминидазы

17q21.2

252920

МПС IIIС

HGSNAT

Дефицит гепаран-?-глюкозаминид N-ацетилтрансферазы

8p11.21

252930

МПС IIID

GNS

Дефицит N-ацетилглюкозамин-6- сульфатазы

12q14

252940

IV

МПС IVА

Моркио

GALNS

Дефицит галактозамин-6-сульфатазы

16q24/3

253000

МПС IVВ

GLB1

Дефицит ?-галактозидазы

3p21.33

253010

VI

МПС VI

Марото-Лами

ARSB

Дефицит N-ацетилгалактозамин-4-сульфатазы

5q14.1

253200

VII

МПС VII

Слая

GUSB

Дефицит ?-глюкуронидазы

7q21.11

253220

IX

МПС IX

Недостаточность гиалуронидазы

HYAL1

Дефицит гиалуронидазы

3p21.31

601492

В настоящее время выделяют 3 формы Мукополисахаридоза VI типа (синдрома Марото-Лами): при тяжелой форме дебют заболевания происходит в возрасте 1-3 года, при среднетяжелой проявления начинают беспокоить с 6 лет, при легкой – после 20 лет.

1.7 Клиническая картина

Синдром Марото-Лами является клинически неоднородным заболеванием с точки зрения распространенности и скорости прогрессирования поражения различных органов и систем (Приложение Г1).

Болезнь характеризуется отставанием в росте, изменениями со стороны органов зрения, огрубением черт лица, снижением слуха, тугоподвижностью в суставах, гепатоспленомегалией, постепенным развитием сердечно-сосудистой и дыхательной недостаточности [1-5].

Основными признаками болезни являются грубые черты лица при сохраненном интеллекте, контрактуры суставов различной степени выраженности, поражение сердечно-сосудистой системы, помутнение роговицы.

Внешний вид пациента характеризуется отставанием в росте (90-100 см при быстром прогрессировании; максимальный – 150 см), диспропорциональным телосложением — карликовостью с укорочением туловища.

Отмечается изменение формы лица — большой нос с запавшей переносицей, пухлые губы, маленькие зубы с широкими зубными промежутками, позднее прорезывание зубов, макроглоссия.

Возможна глухота, пупочная грыжа, паховая грыжа, уплотнение и утолщение кожи, грубые волосы, умеренный гирсутизм. На поздних стадиях развивается глухота, слепота.

Костная система: наблюдаются множественные дизостозы, умеренная тугоподвижность практически во всех суставах, сгибательные контрактуры межфаланговых суставов и клешневидная деформация кисти.

Изменения тазобедренных суставов (дисплазия головки бедренной кости), деформация эпифизов бедренных костей с двух сторон ведет к прогрессирующей инвалидизации.

Килевидная грудная клетка с широкими ребрами, дефект развития тел позвонков с передним переломом; Х-образное искривление ног; при рентгенографии — точечные пястные кости.

Органы дыхания: частые респираторные инфекции (риниты, отиты).

Гипертрофия миндалин и аденоидов, увеличение языка, утолщение надгортанника и ых связок, обусловливают развитие дыхательных нарушений разной степени тяжести, включая обструктивное апноэ сна.

Особенности деформаций грудной клетки (жесткая грудная клетка в сочетании с кифосколиозом и поясничным лордозом) способствует развитию рестриктивных дыхательных нарушений.

Органы зрения: отмечается помутнение роговицы, связанное с ее утолщением и увеличением (мегалокорнеа), ретинопатия, изменения диска зрительного нерва, внутриглазная гипертензия, глаукома.

Поражение зрительного нерва может быть обусловлено отложением гликозаминогликанов в ганглиозных клетках зрительного нерва, компрессией зрительного нерва утолщенной твердой мозговой оболочкой или сужением костных структур вдоль тракта зрительного нерва, а также повышенным внутричерепных давлением. В случае изменения зрительного нерва или повышения внутриглазного давления следует провести исследование полей зрения. Зрительные вызванные потенциалы могут исследоваться для определения функции и сохранности зрительных нервов при затруднении фундоскопического исследования зрительного нерва выраженным помутнением роговицы.

Центральная нервная система: интеллект и поведенческие реакции у больных с данной нозологией обычно не страдают, однако высок риск развития миелопатии шейного отдела позвоночника.

Возможно развитие компрессии спинного мозга вследствие сопутствующих нарушений опорно-двигательного аппарата.

Описаны случаи сдавления спинного мозга, вызванного утолщением его оболочек или нестабильностью атлантоаксиального сустава (сопровождаются нарушением походки, мышечной слабостью, неуклюжестью при сохранных моторных навыках и дисфункцией мочевого пузыря).

Тяжелая форма болезни сопровождается открытой (сообщающейся) гидроцефалией, нарушениями резорбции спинномозговой жидкости (СМЖ), которые также вносят вклад в развитие неврологических нарушений

Признаки гидроцефалии зачастую появляются медленно и незаметно, и могут заключаться в изменении поведения, возникновении головной боли, нарушений зрения.

У пациентов с тяжёлой формой заболевания иногда наблюдаются судороги. Они могут иметь как фокальный, так и генерализованный характер. Появление судорог требует проведения оценки неврологического статуса. При прогрессировании заболевания часто наблюдаются генерализованные тонико-клонические пароксизмы.

Карпальный тоннельный синдром – нейропатия сдавления у пациентов с различными видами МПС. При отсутствии лечения может привести к необратимой контрактуре дистальных межфаланговых суставов, а также к нарушению или потере чувствительности первых 3 пальцев и к парезу мышц тенара.

Костные изменения при МПС VI типа приводят к снижению подвижности нижней челюсти, что ограничивает способность открывать рот и жевать. Нарушения глотания встречаются редко, отмечаются при среднетяжелом и тяжелом течении заболевания и, в основном, связаны с нарушением функционирования стволовых отделов головного мозга.

https://www.youtube.com/watch?v=1cbNnmWAl9cu0026t=433s

У пациентов наблюдаются признаки псевдобульбарного или бульбарного параличей. Симптомы дебютируют с редких поперхиваний твердой пищей, развиваются постепенно и в конечном итоге приводят к грубому нарушению функции глотания или полному ее исчезновению.

Отсутствие правильной регуляции акта глотания приводит к забросу пищи, слюны в трахею и бронхиальное дерево и развитию вторичной инфекции в виде рецидивирующих аспирационных бронхитов и пневмоний.

Это усугубляет дыхательные нарушения, являющиеся следствием отложения мукополисахаридов в верхних и нижних дыхательных путях.

Сердечно — сосудистая система: отмечается прогрессирующая дегенерация клапанов сердца с образованием стеноза (наиболее часто митрального и аортального). Проявления сердечно-сосудистых нарушений отмечаются с раннего возраста. Большинство пациентов имеют, по крайней мере, один признак ко второму десятилетию жизни. Кардиомиопатия отмечается нечасто.

Желудочно-кишечная система: синдром раздраженного кишечника, гепатоспленомегалия.

2. Диагностика

Диагноз МПС VI устанавливается на основании совокупности клинических данных, результатов лабораторного исследования и молекулярно-генетического анализа [1-5].

2.1 Жалобы и анамнез

  • При сборе анамнеза и жалоб следует обратить внимание на следующие жалобы и анамнестические события:

  • снижение зрения

  • помутнение роговицы

  • снижение слуха

  • ухудшение переносимости физических нагрузок, в частности уменьшение привычно проходимой дистанции

  • слабость в конечностях

  • изменение походки

  • неловкость мелкой моторики

  • боли в спине, ногах, парестезии (онемение, ползание «мурашек», покалывание) в области конечностей

  • апноэ во сне

  • огрубение черт лица

  • частые респираторные заболевания

  • рецидивирующие грыжи

  • тугоподвижность в суставах

  • апноэ во сне

  • нарушение стула

2.2 Физикальное обследование

  • При осмотре необходимо обратить внимание на основные физикальные проявления МПСVI типа:

  • отставание в росте,

  • огрубение черт лица при сохраненном интеллекте,

  • снижение слуха,

  • тугоподвижность суставов,

  • контрактуры суставов различной степени выраженности,

  • гепатоспленомегалия,

  • признаки сердечно-сосудистой и дыхательной недостаточности.

Выраженность физикальных проявлений в зависимости от возраста дебюта МПС VI может варьировать (Приложение Г1).

2.3 Лабораторная диагностика

  • Рекомендовано исследование экскреции дерматансульфата с мочой.

Знай об организме
Добавить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: